（1）题来源与背景 课题类型：国家自然科学基金重点联合基金项目（NSFC-广东联合基金）课题来源单位：国家自然科学基金委课题名称：广东潮汕食管癌发病风险预测的分子基础研究，课题背景：食管癌是世界上最常见的八大恶性肿瘤之一，全世界每年约有40万新发食管癌病例（大约90%为食管鳞癌），早期食管癌患者术后5年生存率可高达90%以上，而中晚期患者5年生存率仅为10%左右，每年约有40万人死于食管癌。我国是世界上食管癌发病率和死亡率最高的国家，全世界每年新增加的食管癌患者中约有一半发生在中国，广东潮汕乃一罕见的南方沿海食管癌高发区，食管癌严重危害潮汕人民生命与健康。项目组前期系统完成食管癌发病流行病学调查、潮汕地区食管癌生物标本与信息资源库的建立、家族聚集与遗传模型分析、食管癌大家系全基因组与精细扫描。在此基础上项目组在本研究中聚焦食管癌先天的遗传易感因素以及后天癌变过程中的体细胞变异因素。 （2）研究目的与意义 潮汕人群特殊遗传背景与食管癌发病家族聚集的特征，提示遗传易感作用突出。同时食管癌的发生与发展是一个多因素参与、多基因调控、多阶段进行性的过程。因此筛选家族性食管癌易感突变位点与食管癌癌变过程中早期突变位点/基因，为个体发病风险预测评估以及早期诊断提供可靠的分子遗传学标记，就显得尤为重要与紧迫。本项目旨在①建立食管癌易感个体发病风险预测模型，提供分子遗传学标记；②绘制食管癌癌变全基因组高分辨率图谱，从全基因组水平对食管癌癌变多阶段演进过程的分子机制进行初步探讨，为食管癌早期筛查提供有效的分子检测标记。 （3）主要论点与论据 遗传易感因素：食管癌具有地域性高发的特征，就其发病率、死亡率以河南、河北、山西三省交界的太行山地区，广东与福建两省交界的潮汕(闽粤交界区)地区最高。潮汕乃一罕见的南方沿海食管癌高发区，在高发病率的背景下，食管癌病例一级亲属中食管癌的发病率(0.925%)远远高于群体发病率(0.117%)，约40%的患者有食管癌家族史，呈明显家族聚集趋势。潮汕（含潮州、汕头和揭阳三市)，广东省最东端，依山临海的半封闭地区。依山，莲花山脉构成潮汕与兴梅客家地区的天然屏障，与珠江流域的分水岭；临海，潮汕地区与台湾省隔海相望。由于地理限制，潮汕人群以往相对比较隔离与封闭，是目前在遗传上较同质的人群之一。史上潮汕与闽南地区同属南蛮的一个系统，潮人主干有福老、河老之称，意指由闽陟潮的中原汉族后裔。追溯渊源，主要来自中原山西、河南一带，大多因战役或灾荒，从中原逃难而来，先在福建闽南定居之后，再进而迁入潮汕。唐林谞《闽中记》就有“永嘉之乱，中原仕族林、黄、陈、郑、多先入闽”再入潮汕之记载。潮汕与中原人群分离近2000年的过程中，潮汕人群与南方原住民族亦存在血统交融，再加上环境诱导突变，促使潮汕人群形成相对独特的遗传背景。 后天癌变过程体细胞变异因素：癌症的发生是多种基因变化先后累积或叠加综合作用的结果，即癌症源于体细胞突变。在正常细胞与肿瘤细胞的增殖分裂过程中都可能发生基因组水平的体细胞突变，每一次体细胞突变，都会在其基因组上留下印迹。分析基因组上不同时期体细胞变异时留下的印迹，就可以得到癌细胞完整的进化史。在癌变过程中，不同的体细胞突变所发挥的作用也不尽相同，Michael Stratton在Nature上提出了“驱动突变（Driver Mutation）-乘客突变（Passenger Mutation）”学说。“驱动突变”是能够直接导致癌变的体细胞突变；“乘客突变”与癌症发生相关，但不是起主导作用的突变。因此癌基因组分析的主要目标之一：在细胞发生癌变时筛选出肇事者—“驱动突变”。目前对食管癌确切的病因和癌变机制尚不清楚，因而对于高危人群缺乏有效的一级预警措施和早期诊断的生物学指标和方法。通过对食管癌癌变过程整个基因组进行研究，深入了解不同阶段的全基因组变异情况，阐释癌变发生的详细过程，绘制出食管癌体细胞变异的进化树，有助于发现一些与食管癌发生、侵袭转移相关的分子标志物以及诱发癌变的关键基因。 （4）创见与创新 首次绘制了食管癌变全基因组变异图谱，为筛选和建立用于高危人群预警和早期诊断的生物学技术和方法提供基础。潮汕食管癌高发现场相对同质、隔离的高危人群，既为食管癌研究提供了宝贵的资源，又是相关研究成果的最直接受益者。